Trước khi đầu quân cho Racing Murcia, Drenthe chơi bóng ở quê nhà Hà Lan cho CLB hạng Ba Kozakken Boys. Theo thống kê, Racing Murcia là đội bóng thứ 12 mà cầu thủ 33 tuổi từng vô địch giải trẻ châu Âu 2007 cùng ĐT U21 Hà Lan này cống hiến trong sự nghiệp.
Trong số những CLB Drenthe từng đầu quân nổi tiếng nhất phải kể đến Real Madrid. Tuy nhiên, trong 3 mùa giải chơi bóng ở Bernabeu (từ 2007 đến 2010), anh không để lại ấn tượng gì đặc biệt.
Một trong những nguyên nhân dẫn tới việc Drenthe nổi tiếng từ rất sớm nhưng sự nghiệp cứ càng ngày càng lao dốc là anh có quá nhiều đam mê ngoài bóng đá. Còn nhớ vào năm 2016, cầu thủ nhỏ con này từng tuyên bố giải nghệ để tập trung cho sự nghiệp hát rap. Bên cạnh đó, Drenthe còn lấn sân sang cả lĩnh vực điện ảnh khi tham gia diễn xuất trong bộ phim truyền hình có chủ đề liên quan đến giới xã hội đen là Mocro Maffia.
Năm 2018, Drenthe bất ngờ quay trở lại với bóng đá khi ký hợp đồng với CLB Sparta Rotterdam. Một năm sau, anh lại chuyển đến Kozakken Boys nhưng chỉ chơi cho CLB này trong vỏn vẹn 9 trận. Trong 9 trận đấu này, Drenthe tỏ ra khá có duyên trong việc ghi bàn khi có 3 lần ghi được tên mình lên bảng tỷ số.
Đáng chú ý, hồi tháng trước, Drenthe mới tuyên bố phá sản khi để mất toàn bộ số tiền 3,2 triệu bảng anh dành dụm được từ việc chơi bóng. Lý do dẫn đến kết cục đáng buồn trên là Drenthe không có kỹ năng quản lý tài chính và liên tục thua lỗ trong kinh doanh.