Messi dự kỳ World Cup đầu tiên trong sự nghiệp với tư cách cầu thủ dự bị. Anh vào sân và ghi bàn trong trận thắng Serbia & Montenegro tới 6-0, đá chính trong trận gặp Hà Lan ở loạt cuối vòng bảng và trở lại ghế dự bị trước Mexico ở vòng 1/8 đúng sinh nhật thứ 19. Vì vẫn đang “học việc”, Messi cũng không góp mặt trong thất bại trên chấm luân lưu trước Đức ở tứ kết.
Bốn năm sau màn trình làng trên đất Đức, Messi đến Nam Phi dự World Cup 2010 với chiếc áo số 10 và tư cách siêu sao. Anh đã chơi trọn vẹn 5 trận đấu của Argentina, nhưng lại quá đen đủi khi không ghi nổi 1 bàn thắng. El Pulga đã có đường kiến tạo cho Carlos Tevez ghi bàn trước Mexico ở vòng 1/8 nhưng ở trận tiếp theo, Argentina một lần nữa thua Đức tại tứ kết.
Đức một lần nữa trở thành nỗi ám ảnh của Messi và Argentina, nhưng đây lại là kỳ World Cup mà Leo ghi dấu ấn đậm nét. Anh đã chơi gần như trọn vẹn 7 trận đấu của Albiceleste, ghi 4 bàn và cũng thực hiện thành công quả luân lưu loại Hà Lan ở bán kết. Và dù Argentina thua Đức trong trận chung kết, Messi vẫn được bầu là “Cầu thủ xuất sắc nhất” của World Cup 2014.
World Cup 2018 là giải đấu đáng thất vọng của Argentina, khi ấy được dẫn dắt bởi HLV Jorge Sampaoli. Tuy nhiên, Messi vẫn gây ấn tượng mạnh mẽ như thường lệ. Anh là người mở tỷ số trong trận thắng 2-1 trước Nigeria ở loạt cuối vòng bảng, giúp Argentina đi tiếp. Chỉ tiếc là dù Leo sau đó tiếp tục tỏa sáng với 2 đường kiến tạo trước Pháp ở vòng 1/8, Albiceleste vẫn thua chung cuộc 3-4.
16 năm kể từ lần ra mắt, Messi đến với kỳ World Cup thứ 5 và cũng là cuối cùng trong sự nghiệp. Và ở “điệu nhảy cuối cùng”, anh đang bùng nổ đầy mạnh mẽ. Tiền đạo 35 tuổi đã có 5 bàn thắng sau 6 trận đấu để dẫn đầu danh sách ghi bàn cùng với Kylian Mbappe (Pháp). Ngoài ra, Leo còn có 3 đường kiến tạo, tức một mình anh in dấu giày vào 8/12 bàn thắng của Argentina tại Qatar.