Gia nhập học viện bóng đá của đội bóng thủ đô Italia từ năm lên 11 tuổi, Florenzi được quy hoạch trở thành "thủ lĩnh" lần lượt sau những tượng đài vĩnh cửu Francesco Totti và Daniele De Rossi. Quả thật, năm 2019, sau sự chia tay của De Rossi, Florenzi được trao chiếc băng đội trưởng Roma. Nhưng cũng kể từ đó, sự nghiệp của cầu thủ sinh năm 1991 này lận đận ở chính đội bóng tuổi thơ của mình.
Florenzi bị đẩy đi cho mượn ở một loạt các CLB là Valencia, PSG và Milan. Hai đời HLV gần nhất của Roma là Paulo Fonseca và Jose Mourinho đều không xem trọng Florenzi, cho rằng anh không phù hợp với một "I Giallorossi" thời đại mới.
Nhưng Milan thì khác, họ nhận ra năng lực thật sự của Florenzi. Thế nên, bất chấp việc cầu thủ 31 tuổi phải phẫu thuật chấn thương sụn chêm đầu gối trái, qua đó nghỉ mất 2 tháng ở mùa trước, màn thể hiện của anh vẫn được đánh giá rất cao. Florenzi ra sân tổng cộng 30 lần trên mọi đấu trường mùa 2021/22, trong đó có 24 trận ở Serie A và góp công rất lớn vào danh hiệu Scudetto đầu tiên sau 11 năm của Milan.
Nhận thấy kinh nghiệm của Florenzi là một thứ hữu ích giữa dàn cầu thủ trẻ tiềm năng, Milan đã kích hoạt điều khoản mua đứt trong hợp đồng để có thể sử dụng anh tới tận 2025.