Rafael Nadal chỉ chơi một trận trong chuỗi giải trước US Open năm nay. Tay vợt 36 tuổi thua Borna Coric ở vòng hai giải Masters tại Cincinnati tuần trước. Nadal sau đó đến New York từ sớm để tập tại sân chính Arthur Ashe và nuôi hy vọng đoạt danh hiệu thứ năm. Anh từng vô địch Roland Garros mùa này sau khi điều trị chấn thương và không có danh hiệu sân đất nện nào trước đó.
Denis Shapovalov, Holger Rune, Frances Tiafoe và Diego Schwatzman là những đối thủ tiềm năng khác của hạt giống số hai Rafael Nadal ở bốn vòng đầu. Đây đều là những tay vợt có thể tạo bất ngờ và gây nhiều khó khăn cho người vừa trở lại sau chấn thương như Nadal.
Hạt giống số ba Carlos Alcaraz nằm chung nhánh dưới với Nadal, một nhánh đấu khó lường với những đối thủ mạnh như Lorenzo Musetti, Jannik Sinner và Borna Coric - người vừa đoạt chức vô địch Cincinnati Masters. Alcaraz cũng gặp thử thách khi chạm trán tay vợt đang lên Sebastian Baez ở vòng đầu.
Hạt giống số một Daniil Medvedev được dự báo trải qua ba vòng đầu dễ dàng, trước khi gặp khó ở vòng bốn, nơi nhà vô địch giải năm ngoái có thể sẽ gặp lại Nick Kyrgios - người từng loại anh ở Rogers Cup hai tuần trước. Đối thủ lớn nhất của Medvedev ở tứ kết là hạt giống số sáu Felix Auger-Aliassime hoặc Pablo Carreno Busta - chủ nhân chức vô địch Rogers Cup ở Montreal hồi đầu tháng này.
Hạt giống số bốn Stefanos Tsitsipas cũng rơi vào nhánh không dễ, với các đối thủ tiềm năng như Maxime Cressy, Francisco Cerundolo và nhất là hạt giống số 13 Matteo Berrettini. Nhánh tứ kết của Tsitsipas có tay vợt số một của chủ nhà Mỹ là Taylor Fritz, và hạt giống số năm Casper Ruud.
Novak Djokovic, ứng viên số một cho chức vô địch theo các nhà cái, không dự US Open năm nay vì thiếu hộ chiếu vaccine. Tay vợt Serbia xác nhận điều này chỉ vài giờ trước lễ bốc thăm phân nhánh. Bên cạnh Djokovic, các tay vợt tên tuổi như Alexander Zverev, Roger Federer, Gael Monfils, Reilly Opelka và Lloyd Harris cũng vắng mặt.
US Open 2022 khởi tranh vào 29/8 và kết thúc bằng trận chung kết đơn nam vào 11/9. Tổng tiền thưởng giải đấu lần đầu vượt mốc 60 triệu USD, trong đó nhà vô địch đơn nhận 2,6 triệu USD.